Kirurgisk behandling av tumörer i centrala nervsystemet

Hans Bolander

Uppsala Universitet

Tumörer i centrala nervsystemet utgör ca 3% av alla tumörer. Det är en stor grupp av benigna och maligna tumörer som kan förekomma hos patienter i alla åldrar. De utgörs av primära tumörer med olika differentieringsgrader utgångna från de olika celltyperna som förekommer i CNS eller av sekundära tumörer som metastaser från tumörer utanför CNS. WHO’s klassifikation av tumörer i centrala nervsystemet som reviderats senast 1993 delar upp tumörer i åtta huvudgrupper på basen av ursprungsvävnad dessa är; Neuroepiteliala, kraniala och spinala nerver, meninger, hematopoetiska, embryonala, cystor och tumörliknande vävnad, hypofysens framlob och extensioner av närliggande tumörer. I varje huvudgrupp finns flera tumörtyper och sammanlagt finns över 100 olika tumörvarianter Stadieindelning av tumörer i centrala nervssytemet finns inte men tumörerna graderas i fyra olika malignitetsgrader baserat på histologiska kriterier som korrelerats till prognos. WHO grad I är den mest benigna formen av tumör och WHO grad IV är den mest maligna formen av tumörsorten.

De vanligaste tumörformerna är:

• Högmaligna astrocytom
• Lågmaligna astrocytom
• Meningiom
• Akustikusneurinom
• Hypofystumörer
• Metastaser
• Referenser

Dessa fem grupper står för mellan 96-98% av alla intrakraniella tumörer.

Högmaligna astrocytom innefattar huvudsakligen tumörer som klassificeras som astrocytom, oligodendrogliom och blandtumörer oligodendrogliom-astrocytom med grad 3 och 4 enligt WHO. Astrocytom grad 4 kallas också ibland Glioblastoma multiforme och grad 3 benämns också anaplastiskt astrocytom. Gemensamt för dessa tumörer är att de växer i hjärnvävnaden men infiltrerar omgivande hjärnvävnad i olika grad. Kirurgiskt kan man inte räkna med att radikalt avlägsna dessa tumörer, även vid en makroskopiskt radikal extirpation får man räkna med att tumörceller finns kvar i den omgivande hjärnvävnaden. Målet med kirurgiska behandlingen är att minska tumörbördan så mycket som möjligt med så lite strukturell eller funktionell skada som möjligt.

Tyvärr finns inga randomiserade och kontrollerade studier som påvisar effekten av kirurgi vid högmaligna gliom och det är inte sannolikt att någon sådan studie kommer att påbörjas. Indirekta bevis för att kirurgisk reduktion av tumörbördan är positiv finns i flera olika studier. (Andreou et al 1983,Ammirati M et al 1987,Wood JR et al 1988), som visar att mindre kvarvarande tumör post operativt är korrelerat till längre överlevnad, bättre neurologisk funktion och ökad livskvalitet. Det finns därmed inte några data som talar om hur mycket kirurgisk behandling förlänger överlevnaden vid högmaligna gliom. De viktigaste faktorerna som påverkar prognosen för överlevnad är förutom kirurgi är; ålder, funktionsstatus, WHO-gradering. Mortaliteten efter operation för maligna gliom är i moderna serier ca 3% medan den neurologiska morbiditeten är 7 till 17 % (Kaye &Laws 1995). Rent generellt kan man säga att patienter med neurologiska symtom oftast stabiliseras eller förbättras i sitt neurologiska tillstånd av operation. Det finns dessutom alltid en viss diagnostik osäkerhet om man inte får tillgång till vävnad för histologisk undersökning. I de fall där man inte kan tänka sig en operation med reduktion av tumören makroskopiskt bör man ändå utföra en stereotaktisk biopsi. Biopsi är förenat med en risk för morbiditet under 3% och mortalitet under 1% och i mer än 90% av fallen får man en riktig diagnos(Apuzzo ML et al 1987). Det synes därför inte rimligt att behandla patienter med strålning utan histologisk diagnos.

I flera randomiserade studier har värdet av strålbehandling av högmaligna gliom dokumenterats och strålbehandling som tillägg till kirurgi kan förlänga överlevnaden signifikant(Kristiansen K etal 1981, Strålbehandling vid cancer 1996). Kemoterapi har inte visat konstanta resultat på överlevnad i randomiserade studier och bör därför övervägas i enskilda fall. Varken strålbehandling eller kemoterapi tas upp till diskussion här. Målsättning för den samlade behandlingen av högmaligna gliom bör vara att skapa en så lång överlevnadstid som möjligt med bevarad god livskvalitet.

Till lågmaligna gliom hör diffusa astrocytom WHO grad II (som histologiskt även indelas i fibrillära, protoplasmiska och gemistocytäta), Oligodendrogliom gr II och blandtumörer Oligo-astrocytom gr II. Mer välavgränsade tumörer utan tumörcellsinfiltration i omgivande parenkymet inkluderar gangliogliom, pilocytära astrocytom, många xantoastrocytom, vissa protoplasmiska astrocytom och vissa oligodendrogliom hos yngre patienter. Dessa tumörer är mer avgränsade och kan vanligtvis reseceras kirurgiskt med goda resultat. De flesta av dessa tumörer uppträder som kontrastuppladdande förändringar på CT och MR även om några enbart har hypodensitet.

Behandlingen vid lågmaligna astrocytom är kontroversiell och det finns inget konsensus kring frågan om patienten skall behandlas med opereration alternativt enbart biopseras eller enbart exspektans (The Low-Grade Glioma Guidelines Team 1998).

Mer avgränsade tumörer där chansen till kirurgisk bot finns bör nästan alltid erbjudas kirurgisk exstirpation med största möjliga reduktion av tumören. Om tumören har ett läge i känslig region blir enbart biopsi möjlig. För mer diffust avgränsade tumörer är frågan om typ av behandling mer kontroversiell. Några faktorer kan tala för om tidig eller sen kirurgi finns listade i tabellen nedan.

Tabell 1: Faktorer som kan tala för tidig eller sen tumörreducerande kirurgi vid låggradiga astrocytom.

Om man vid denna första bedömning bestämmer sig för kirurgisk behandling tas vid operationen preparat för PAD från flera områden. Hos de fall man bestämmer sig för sen kirurgi bör man överväga säkerheten i den radiologiska diagnosen och flera undersökningar av stereotaktiska biopsier från patienter med lågattenuerande förändringar på CT eller MR har visat upp till 30% tumörer med malignare karaktär dvs den radiologiska diagnosen har inte varit korrekt(Kondziolka et al 1993,Wilden JN, Kelly PJ 1987). Om den radiologiska diagnosen talar för ett låggradigt astrocytom och patienten är symtomfri kan exspektans med uppföljande neuroradiologikontroller vara en rimlig strategi, men vid minsta tveksamhet kring diagnosen bör biopsi utföras. Biopsi är absolut nödvändig innan man bestämmer sig för aktiv behandling annan än kirurgi dvs strålbehandling eller kemoterapi. Efter att PAD har erhållits kan man diskutera vidare behandling/uppföljning som innefattar operation och/eller strålbehandling eller enbart uppföljning. Risker med operation eller biopsi vid lågmaligna gliom torde vara lika eller något lägre än de som angivits för högmaligna gliom.

När det gäller de diffusa astrocytomen och blandtumörer finns idag inte tillräckliga data som styrker effekten av strålbehandling på överlevnad.

Meningiom är huvudsakligen benigna tumörer som utgår från hjärnhinnorna och 95% klassas som WHO grad I, 4% som WHO grad II och 1 % som WHO grad III.Meningiom utgör ca 20-25 % av alla intrakraniella tumörer, de växer utanför hjärnan och ger symtom genom kompression av hjärnvävnaden som kan leda till retningsymtom eller bortfall av funktion. Kirurgisk behandling med total extirpation av tumören är förstahandsval i behandlingen. Ca 60% av meningiom växer relativt väl åtkomliga för kirurgi på konvexiteten eller nära ytan och här är ofta en total extirpation möjlig genom att fästet för tumören är tillgängligt för åtgärd. De övriga som växer i skallbasen är mer svåråtkomliga och frekvensen total extirpation är lägre.

Resultaten av kirurgisk behandling har förbättrats i takt med att moderna tekniker och hjälpmedel har införts, såsom operationsmikroskop, ultraljudssug, höghastighetsborrar och peroperativa övervakning av kranialnerver. Komplikationerna efter kirurgi inkluderar övergående eller permanent ökad neurologisk deficit, epilepsi, postoperativa hematom, trombo-embolisk komplikationer och sår infektion. Komplikationsfrekvensen ökar med en aggressiv kirurgisk inställning där man i högre utsträckning vill nå en radikal extirpation och frågan kring graden av radikalitet kontra komplikationer eller ökade deficit är kontroversiell. Man kan grovt räkna med att 90% av patienterna blir bättre eller oförändrade neurologiskt. Mortaliteten vid meningiomoperationer torde nu ligga under 2% och morbiditet 7-10%(Black P et al 1998).

Trots till synes radikal operation av ett meningiom och dess benigna karaktär förekommer lokala recidiv av tumörer i olika frekvens. Recidivfrekvensen efter 5 år är ca 4% efter radikal operation och 25-45% i fall där man inte kunnat komma åt tumörfästet eller lämnat mindre bit tumör kvar (Mathiesen T et al 1996). Efter längre uppföljningstid får ca 20 % symtomgivande recidiv efter radikal operation och nära 100 % som ej kunnat opererats radikalt. Vid tumörer med WHO grad II och grad III ökar recidivfrekvensen vid 5 år till 38% respektive 78% ( Jääskeläinen J et al 1986). Strålbehandling används som behandling av tumörrester liksom vid de malignare formerna grad II och III, detta tas dock inte upp till diskussion här och jag hänvisar till SBU’s rapport för en sammanfattning.

Ackustikusneurinom utgör 7-8% av alla intrakraniella tumörer i kirurgiska serier. Incidensen är sannolikt högre då många små tumörer kan vara asymtomatiska eller odiagnosticerade. Histologiskt är tumören ett schwannom som utgår från vestibularisdelen av nerven i mindre än 10% utgår den från cochlearis. Tumören är benign och klasificeras som WHO grad I. Utvecklingen av datortomografi och framför allt magnetresonanstomografi har inneburit dramatisk förbättrad diagnostisk säkerhet för tumörer i bakreskallgropen och särskilt akustikusneurinom. Den ökade tillgängligheten har gjort att fler små tumörer upptäcks liksom en del asymptomatiska. För små tumörer hos äldre patienter som är asymptomatiska kan ibland expektans med upprepade röntgenkontroller vara ett behandlingsalternativ.

Behandlingen av ackustikusneurinom är kirurgisk och med modern mikrokirurgisk teknik har mortaliteten vid operationer minskat och är nu nära noll för små tumörer och 2-4 % för stora tumörer ( Kaye A & Laws ER 1995). Orsaker till mortalitet är hjärnstammsinfarkt, hematom eller cardiovaskulära komplikationer. Facialispares är den vanligaste komplikationen men även här har resultaten med modern mikrokirurgi förbättrats avsevärt, men även här beror resultaten på tumörstorlek. Bevarad god facialisfunktion kan nu uppnås i 80 –90% av fall med små eller medelstora tumörer. Hörselbevarande kirurgi är möjlig för små tumörer och kan uppnås i 30-60 %.

Hypofystumörer är benigna tumörer utgående från olika celler i hypofysens framlob. De kan vara hormonproducerande eller icke-hormonproducerande tumörer. Symtomen består av antingen överproduktion av hormon som vid Prolaktinom, Akromegali eller Mb Cushing eller expansivitet med tryck på omgivningen och då främst synnervkorsningen ledande till bitemporal hemianopsi. Prolaktinproducerande tumörer är vanligast bland de hormonproducerande tumörerna och kan oftast behandlas medicinskt med dopaminagonist.

Transfenoidal kirurgi är förenad med låg risk för komplikationer och mortaliteten är 0,5 – 2% i stora serier. De vanligaste komplikationerna är; försämrad hypofysfunktion i ca 10 – 18%, likvore’ som kräver behandling i ca 10%, försämrad visus eller synfält förekommer i 2-5% samt problem från näsan i lägre frekvens (Kaye&Laws 1995, Trautmann& Laws 1983, McLanaham et al 1978).

Resultaten värderas beroende på tumörtyp och generellt kan sägas att resultaten är bättre och komplikationer mindre vid mikroadenom(diameter under 10 mm) än makroadenom. Vid akromegali nås normala GH och IGF-1 nivåer i ca 70-80% av fallen med mikroadenom och Mb Cushing botas i upp till 90 % av fallen med mikroadenom( Kaye& Laws 1995). Vid icke-hormonproducerande tumörer är visus och synfält förbättrat eller oförändrat i över 90% av fallen(Trautman & Laws 1983).

Hjärnmetastaser är en vanlig komplikation till andra cancerformer, de vanligaste primärtumörerna är lungcancer, bröstcancer och malignt melanom. Behandlingsarsenalen vid hjärnmetastaser består av konventionell strålbehandling, kirurgi och stereotaktisk strålkirurgi.

Behandlingen av hjärnmetastaser är palliativ och målet för behandlingen är att förlänga patientens överlevnad med bevarad god livskvalitet. Behandlingen minskar risken att patienten dör av neurologiska komplikationer och patientens primära cancer bör vara under kontroll eller i stabil fas för att behandling ska löna sig. Antalet och läget av metastaser i hjärnan är avgörande för vilken behandlingsstrategi som är bäst. I fall där man inte har någon känd primärtumör har kirurgi fördelen att det ger möjlighet till histologisk diagnos. En randomiserad studie som jämför kirurgi + konventionell strålbehandling mot enbart konventionell strålbehandling vid solitära metastaser har visat på mer än fördubblad överlevnad och bättre livskvalitet i kirugigruppen (Patchell RA et al 1990).

I en annan randomiserad studie jämfördes post-operativ strålbehandling mot ingen post-operativ behandling och man fann ingen effekt på överlevnad men färre CNS recidiv och mindre neurologiska symptom i den strålade gruppen (Patchell RA et al 1998). Kirurgi + strålbehandling har befunnits lika effektivt som strålkirurgi med gamma-kniv i icke randomiserade studie även morbiditet och mortalitet var lika(Muacevic A 1999). För patienter med solitära metastaser är således behandling med kirurgi eller strålkirurgi likvärdig förutom vid storlek över 2,5 cm där strålkirurgi kan vara mer riskabel. Multipla små metaststaser, upp till 4 st behandlas bäst med strålkirurgi och kombinationen en stor metastas och flera mindre kan behandlas med kombinationen kirurgi för den större och strålkirurgi för övriga. Större antal metastaser behandlas med konventionell strålbehandling.

Uppsala 2001 Hans Bolander